Preparación fácil de acuosos.

Scientific Reports volumen 12, número de artículo: 10550 (2022) Citar este artículo

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Los puntos de carbono (CD) se clasifican como una clase emergente de nanomateriales de dimensión cero que tienen alta biocompatibilidad, fotoluminiscencia, superficie sintonizable y propiedades hidrófilas. Por lo tanto, los CD son actualmente de interés para aplicaciones de bioimagen y nanomedicina. En este trabajo, se prepararon CD funcionalizadas con polietilenglicol (CD-PEG) a partir de racimos vacíos de frutos de palma aceitera mediante una técnica hidrotermal en un solo recipiente. Se eligió PEG como agente pasivante para mejorar la funcionalidad y las propiedades de fotoluminiscencia de los CD. Para preparar los CD-PEG, se investigaron los efectos de la temperatura, el tiempo y la concentración de PEG sobre las propiedades de los CD. Los CD-PEG preparados se caracterizaron mediante varias técnicas que incluyen dispersión dinámica de luz, microscopía electrónica de transmisión de alta resolución, espectroscopia de fotoelectrones de rayos X, espectroscopia de fluorescencia, espectroscopia Raman, espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier y análisis termogravimétrico. Las CD preparadas en condiciones hidrotermales a 220 ° C durante 6 h tenían una morfología esférica con un diámetro promedio de 4,47 nm. Tras la modificación, los CD-PEG respondieron a la luz con una excelente propiedad de fotoluminiscencia. Posteriormente, el CDs-PEG se utilizó como portador de fármacos para la administración de doxorrubicina [DOX] a CaCo-2, células de cáncer de colon in vitro. DOX se cargó con éxito en la superficie de CD-PEG, confirmado mediante patrones de FT-IR y espectrómetro de masas de tiempo de vuelo de ionización/desorción láser asistida por matriz (MALDI-TOF/MS). Se demostró con éxito el tratamiento selectivo de CDs-PEG-DOX contra las células de cáncer colorrectal, en comparación con las células de fibroblastos humanos normales.

Los puntos de carbono (CD) son una nueva clase de pequeños nanomateriales fluorescentes con un tamaño medio inferior a 10 nm1. La composición de la estructura central se compone principalmente de carbono rodeado o incrustado por heteroátomos y grupos funcionales dependiendo de las técnicas de síntesis2. Estos nanomateriales de carbono se han explorado por su buena biocompatibilidad, baja toxicidad, fotoluminiscencia estable, solubilidad en agua, fluorescencia multicolor, alta superficie y excelentes propiedades ópticas. Los CD se han encontrado en amplias aplicaciones, por ejemplo, bioimagen, fotocatálisis, administración de fármacos, quimiodetección, biodetección y células solares. Se han desarrollado varios métodos de síntesis de CD con diversas estrategias, como oxidación electroquímica, oxidación química, ablación con láser, pirólisis, carbonización hidrotermal e irradiación con microondas3. Después de evaluar cuidadosamente la literatura existente, se ha llegado a la conclusión de que varias técnicas y tipos de materiales influyen en el rendimiento y las propiedades de los CD sintetizados. Entre ellos, la síntesis hidrotermal es un medio potencial de síntesis de CD que puede ampliarse hasta la producción a escala industrial. Se informó que varios precursores, como la cáscara de naranja, la cáscara de mango, la paja de trigo, la leche, las algas, el ácido cítrico, el ácido fólico, la urea, el glicerol y los desechos agrícolas, eran precursores de CD. Sin embargo, los CD producidos a partir de un método de carbonización hidrotermal tradicional tienen un rendimiento cuántico bajo. Para resolver este problema, se introdujo la síntesis en un solo recipiente desarrollada de CD pasivadas en superficie para mejorar sus propiedades de fluorescencia y grupos funcionales para su utilización como nanoportador de moléculas objetivo4.

Se aplicaron varios agentes pasivantes para la modificación de CD para mejorar su propiedad fotoluminiscente, como polietilenglicol [PEG] y polietilenimina [PEI]. Se ha descubierto que la unión de restos de heteroátomos a la superficie de los CD aumenta la emisión fluorescente de los CD. El tratamiento con PEG, llamado PEGilación, es uno de los enfoques atractivos para la preparación de CD pasivadas. Este polímero no es tóxico, no inmunogénico, no antigénico, soluble en agua y se conjuga fácilmente con otras biomoléculas5. Por ejemplo, se utilizó PEG-2000 como modificador de superficie para sintetizar CD pasivados con PEG con un rendimiento cuántico mejorado, mientras que los grupos -OH estaban sustancialmente presentes en la superficie de los CD6. Shen et al. informaron sobre una síntesis hidrotermal exitosa en un solo recipiente de CD a partir de grafeno y PEG-10000 para aplicación de fotoelectrodos. El fotoelectrodo CDs-PEG mostró una pequeña fotocorriente bajo un láser de infrarrojo cercano (NIR) y propiedades de fluorescencia más altas en comparación con los CD no modificados. Campos et al. demostró la síntesis hidrotermal de un punto de carbono fluorescente utilizando D-lactosa como fuente de carbono y PEG-3350 como material de recubrimiento para producir un microgel de respuesta térmica. Los CD-PEG se encapsularon dentro de microgeles. Los CD sintetizados tenían una forma esférica con un tamaño promedio de ~ 4 nm. Los grupos hidroxilo de PEG se injertaron con éxito en las CD mediante el proceso de PEGilación8. Ruan et al. estudiaron el efecto de diferentes modificadores para la síntesis de CD y descubrieron que el rendimiento cuántico de CD-PEG mejoraba efectivamente9.

Recientemente, los CD se han empleado con éxito como nanoportadores y agentes de bioimagen para administrar fármacos o una molécula específica a las células cancerosas. Se ha informado que el fármaco quimioterápico epirrubicina10 atrapado en CD aniónicos y dendrímeros catiónicos sintetizados a partir de poli(amidoamina) G5 acetilada (G5-Ac85), denominados híbridos CDs@EPI⊂G5-Ac85, indujo la apoptosis de las células de cáncer de mama MCF-711. . Otro fármaco quimioterapéutico que se ha utilizado ampliamente para el tratamiento del cáncer es la doxorrubicina12. Sin embargo, tiene muchas desventajas, incluida la baja internalización celular, la baja permeación y retención13 y la citotoxicidad para las células normales14. Para superar estas limitaciones, se han desarrollado nanoportadores multifuncionales para la administración de fármacos dirigidos a tumores para promover la acumulación de fármacos en el tumor mediante el uso de un efecto mejorado de permeabilidad y retención13. Yang et al. construyeron un sistema de administración de fármacos dirigido al núcleo basado en la conjugación covalente de DOX y CD funcionalizadas con péptido señal de localización nuclear (NLS-CD) para mejorar su actividad antitumoral15. En otro estudio, algunos investigadores fabricaron un nanoportador para DOX conjugado con βciclodextrinas (β-CD/CD), que tienen la capacidad de atacar células positivas para receptores de folato. Sus resultados demostraron que aumentaron significativamente la captación intracelular y prolongaron la liberación de DOX16.

Por lo tanto, a partir de la revisión de la literatura, en nuestro presente estudio, se sintetizó CD-PEG mediante carbonización hidrotermal en un solo recipiente, y se eligió el racimo de frutos vacíos de palma aceitera (EFB) como fuente de carbono debido a su bajo costo. Para desarrollar un método sencillo y rentable, se propuso realizar la formación y pasivación simultáneas de puntos de carbono en un solo paso. Se investigó el efecto de la temperatura y el tiempo para la síntesis de CD y CD-PEG. Se estudió la carga óptima de DOX en CDs-PEG y la liberación controlada. Se evaluó la citotoxicidad de los CD-PEG modificados y se utilizaron como nanoportador DOX para la administración de CaCo-2 a células de cáncer de colon.

En el presente trabajo, los CD se sintetizaron a partir de EFB. Después de la reacción hidrotermal y la purificación, se obtuvo la solución de color marrón, en la que las CD se dispersaron en la solución acuosa. En la primera parte, se estudió el efecto de la temperatura (180 °C y 220 °C) y el tiempo (6 h y 10 h) de la carbonización hidrotermal para la síntesis de CD. Los productos sintetizados han sido denominados CDs-180C-6h, CDs-180C-10h, CDs-220C-6h y CDs-220C-10h, respectivamente. Se realizó un análisis espectroscópico UV-Vis de CD preparados para caracterizar las características de los cromóforos y los nanopuntos. Se reveló que la absorción óptica de los nanomateriales de fuentes de luz, en particular los nanopuntos o puntos cuánticos, está significativamente influenciada por la monodispersidad de los nanomateriales17. Como se muestra en la Fig. 1a, a baja temperatura de síntesis (180 °C), se observaron picos altos y obvios de cromóforo de lignina aromática a ~ 280 y ~ 315 nm debido a la formación incompleta de puntos de carbono. Esto posiblemente se atribuyó a la compleja transición electrónica en la superficie, el sistema aromático conjugado π y la transición n – π * del carbonilo y otros grupos de lignina que contienen oxígeno. Además, se informó que la absorción a 280 nm se debía a lignina fenólica no conjugada, mientras que a 315 nm representaba unidades de lignina fenólica conjugada18,19. En la Fig. 1a, el pico característico se volvió más amplio y más débil cuando la temperatura de reacción se incrementó a 220 °C, ya que la energía total se reduce del sistema conjugado completo y, por lo tanto, se mejoró la estabilidad de las CD20.

(a) Espectros UV-Vis de muestras de CD, (b) Espectros FT-IR de muestras de CD, (c) Espectros de emisión de fluorescencia cuando la longitud de onda de excitación era de 340 nm para CD-180C y 350 nm para CD-220C. El recuadro de la esquina superior izquierda muestra una imagen de la solución de CD bajo la luz del día (izquierda) y excitada mediante una lámpara de luz ultravioleta (derecha), (d) espectros PL de CD-220C-6h, (e) banda prohibida de energía de CD-220C, y (f) potencial zeta de CD sintetizadas a partir del método hidrotermal a diferentes temperaturas y tiempos.

Los grupos funcionales de todas las muestras de CD sintetizadas a diferentes temperaturas y tiempos se muestran en la Fig. 1b. Todas las muestras de CD mostraron picos FT-IR principales uniformes a 3331 cm-1, 2975 cm-1, 1594 cm-1, 1404 cm-1 y 1109 cm-1. El pico alrededor de 3300 cm-1 (en el rango de 3500-3000 cm-1) indicó el estiramiento de OH o NH. Los picos que aparecieron a 2900 cm-1 se asignaron al estiramiento CH. La banda de absorción típica de la vibración C=C se pudo observar alrededor de 1600 cm-1, mientras que el pico a 1400 cm-1 reveló el grupo OH, y el pico a 1100 cm-1 correspondió al grupo C-O-C21. Para la propiedad fotoluminiscente de los CD, la Fig. 1c demostró la intensidad máxima de PL en la longitud de onda de excitación más adecuada de los CD preparados. Los resultados mostraron que las longitudes de onda de emisión de todos los CD sintetizados a partir de los CD-180C-6h, CD-180C-10h, CD-220C-6h y CD-220C-10h sintetizados hidrotermalmente estaban en el mismo rango entre 421 y 432. nm representa CD que emiten azul con una longitud de onda de excitación de 340 a 350 nm. Un aumento de la temperatura de síntesis mejoró significativamente su intensidad máxima de PL, ya que el proceso hidrotermal a temperaturas más bajas implicó principalmente deshidratación, polimerización y aromatización, mientras que el proceso de carbonización ocurre a temperaturas más altas22. Por lo tanto, a temperaturas crecientes, se logra una reacción de carbonización completa para obtener CD con un carbono más grafítico sobre una estructura amorfa, lo que conduce a una mayor intensidad de fluorescencia20. En la Fig. S1 se muestra la espectroscopía Raman para las muestras de CD de diferentes temperaturas de 180 °C y 220 °C durante 6 h, mostrando picos intensos a 1379 cm-1 y 1567 cm-1 para las bandas D y G, respectivamente. La relación ID/IG de CDs-180C-6h fue 0,79 y la relación ID/IG de CDs-220C-6h fue 0,65. Los resultados demostraron que se observó una mayor proporción de carbono grafítico a carbono amorfo (menor proporción ID/IG) a partir de una temperatura de síntesis más alta. Una intensidad de fluorescencia mejorada al aumentar la temperatura de síntesis se debió al tamaño de partícula más pequeño de los CD indicado por el diámetro hidrodinámico que se muestra en la Tabla S1. Además, se encontró una menor cantidad de estructura de cromóforo de restos amorfos que causaron una alta absorción de UV-Vis alrededor de 350 nm al aumentar la temperatura (Fig. 1a), lo que resultó en una mayor intensidad de emisión de fluorescencia cuando la longitud de onda de excitación estaba cerca de la absorción antes mencionada. Además, el potencial zeta (Tabla S1) demostró una funcionalización superficial más cargada negativamente de las CD sintetizadas a temperaturas más altas (220 ° C) durante 6 h y 10 h. Es ampliamente conocido que las propiedades PL de un material pueden atribuirse a la transición de niveles de energía, la recombinación radiativa de electrones y huecos, las trampas de energía superficial, las interacciones entre electrones y huecos y su entorno circundante23.

En el caso de los CD-220C-6h, las longitudes de onda de excitación variables de los CD de 330 a 400 nm mostraron un pequeño cambio en la longitud de onda de emisión hacia la emisión de desplazamiento al rojo de 450 a 500 nm (Fig. 1d). Se informó que el pico máximo de emisión cerca de 450 nm desde una longitud de onda de excitación de 350 nm se debe a la emisión intrínseca de hexágonos de carbono sp2. Por el contrario, el pico de emisión cerca de 500 nm desde una longitud de onda de excitación de 350 nm y más allá se atribuye a la emisión extrínseca debido al carbono sp3 o a los defectos de los CD que contienen grupos funcionales que contienen oxígeno24. Este fenómeno está respaldado por el análisis de picos XPS de C1 y O1 (Tabla S2), que arroja una relación de sp2/sp3 de 1,03. Un trabajo similar informó que los grupos funcionales que contienen oxígeno pueden crear nuevos estados de energía (estado extrínseco) dentro de la banda prohibida de los CD, lo que resulta en el desplazamiento hacia el rojo de la emisión de PL25. Los CD emitidos de color azul se obtuvieron de la condición de síntesis en CD-220C-6h correspondiente a CD sintetizados a partir de lignina con la emisión máxima a ~ 475 nm cuando la longitud de onda de excitación era de 440 nm26. La propiedad de fluorescencia de los CD sintetizados a alta temperatura y en menos tiempo mostró una alta intensidad de fluorescencia. En la Fig. 1c, Dong et al.27 describieron un resultado similar cuando la temperatura de calentamiento se incrementó a 230 °C, la tasa de escisión y oxidación del sustrato de carbono aumentó significativamente y, por lo tanto, se formaron CD con una intensidad de fluorescencia más mejorada. en poco tiempo (1h).

Además, la variación en la banda prohibida de energía de la nanoestructura se puede determinar a partir del análisis de absorción UV-Visible empleando Tauc Plot28. En la Fig. 1e, la banda prohibida de energía de CD-220C-6h y CD-220C-10h se encontró en el rango de 3,40 eV a 2,50 eV, similar a los puntos semiconductores orgánicos29. En el presente estudio, la brecha de energía más pequeña de 3,35 eV se obtuvo de los CD-220C-6h, mientras que los CD-220C-10h tenían la banda prohibida de energía mayor de 4,75 eV. La banda prohibida de energía más estrecha de CDs-220C-6h se debió a la menor proporción de las fracciones sp2 y sp3 en relación con la proporción sp2/sp3 de CDs-220C-10h (Tabla S2). Esto podría lograrse mediante elaboradas técnicas de síntesis. Se informó que la banda prohibida de energía de los CD disminuye debido a los dopantes de oxígeno, nitrógeno y azufre en un grado respectivo que produce un desplazamiento al rojo de la emisión de los CD30. En el presente estudio, la pasivación de la superficie por el átomo de oxígeno indica defectos en la superficie de CD-220C-6h que aumentan sp3 ilustrados por picos de XPS como se demuestra en la Tabla S3. Esto provocó la reducción de la banda prohibida de energía identificada adicionalmente mediante espectroscopia FT-IR con grupos funcionales que contienen oxígeno, como restos hidroxilo, carbonilo y carboxilo conectados a los CD. El estado físico de la superficie de los CD se explicó utilizando el potencial zeta que mostró valores negativos para todos los CD preparados, lo que indica una carga superficial negativa debido a la existencia de grupos funcionales hidroxilo y carboxilo en la superficie de los CD31, así como la estabilidad de los CD en un fase acuosa como se ilustra en la Fig. 1f. Se logró una alta estabilidad de CDs-220C-6h y CDs-220C-10h, indicada por un potencial zeta superior a −30 mV.

Como se demuestra en la Fig. 2, la espectroscopía Raman de CDs-220C-6h mostró dos picos prominentes atribuidos a la banda D y la banda G. El pico CDs-220C-6h en 1346 cm-1 se asignó a la banda de desorden (D) que apareció debido a los defectos sp3, mientras que el segundo pico en 1567 cm-1 se atribuyó a una banda cristalina (G) que está relacionada con la vibración en el plano de los carbonos sp232. La banda G en el espectro Raman corresponde a la hibridación sp2 a partir de la grafitización asociada en los CD, y la banda D ilustra la hibridación sp3 del carbono debido a la contribución de la cantidad de bordes y defectos, y la funcionalización33. En el caso de CDs-220C-6h, el espectro Raman exhibió picos intensos a 1346 cm-1 y 1573 cm-1 para las bandas D y G, respectivamente34. Sin embargo, el espectro Raman no era evidente en el caso del CDs-220C-10h. Se informó que la caracterización Raman podría verse alterada por la fuerte fluorescencia de los CD35. Además, la ausencia de los dos picos demuestra aún más que los CD están compuestos de un núcleo nanocristalino similar al grafito y sp3-carbon36 desordenado. Un aumento de la duración de la síntesis de 6 a 10 h produjo una transformación de la estructura del carbono entre las bandas D y G, lo que se indica mediante un cambio en la relación ID/IG. En la Fig. 2, la relación ID/IG de CDs-220C-6h fue 0,82 y la relación ID/IG de CDs-220C-10h fue 0,92, lo que muestra una disminución de la banda G cristalina de CDs-220C-10h y un aumento del defecto. densidad o carbono amorfo en comparación con la hibridación sp2 en CDs-220C-6h32 preparados. Esto correspondió a una banda prohibida de energía más baja de CDs-220C-6h. Se ha informado que las CD sintetizadas a partir del método de arriba hacia abajo, por ejemplo, el grafeno, dieron una mayor intensidad Raman y una menor relación ID/IG en comparación con las CD sintetizadas a partir del método ascendente a partir de fuentes naturales de carbono, por ejemplo, quitosano, colágeno, sustancias húmicas y semillas de plantas32,33. ,37,38 que en su mayoría proporcionan nanoestructuras de carbono amorfas. Además, la Fig. 2 b,c reveló la deconvolución de los espectros Raman para una banda entre 1400 y 1460 cm-1 que representa el modo de respiración para un anillo de 5 miembros con vibraciones Kekulé en anillos adyacentes de 6 miembros39, y defectos de heteroátomos que tienden a causar mayor corrimiento al rojo. Se detectaron modos de respiración secundarios para anillos de más de 7 miembros a 975–1075 cm-1 asignados al modo de respiración simétrico de varios hidrocarburos poliaromáticos (PAH) pequeños, así como anillos que contienen siete o más carbonos representados como banda S40 para ambos CD-220C- Muestras de 6h y CDs-220C-10h. A partir de la Fig. 2 b, c, un aumento del tiempo de síntesis tiende a alterar los anillos de 5 y 7 miembros de las bandas A y S a anillos más estables de 6 miembros indicados por las bandas D y G.

Espectros Raman de (a) CDs-220C-6h y CDs-220C-10h, Deconvolución de espectros Raman de (b) CDs-220C-6h y (c) CDs-220C-10h.

Se realizó HR-TEM para observar la morfología de CDs-220C-6h y CDs-220C-10h. Los resultados mostraron que los CD-220C-6h tenían forma esférica con un diámetro promedio de 4,47 nm con un espaciado D de 0,395 nm (Fig. 3a, b), mientras que los CD-220C-10h mostraron una morfología esférica similar con un tamaño promedio de 8,31. nm con un espaciado D de 0,295 nm (Fig. 3c, d) que correspondía al plano (002) del carbono grafítico35,41. El espaciado D de este artículo se calculó utilizando una imagen de Transformada Rápida de Fourier (FFT) utilizando el software Gatan Digital Micrograph, y el valor promedio calculado del espaciado D con análisis estadístico del procesamiento de imágenes se muestra en la Fig. S2. El espaciado D más amplio de CDs-220C-6h que el del carbono grafítico se debió principalmente a que CDs-220C-6h consiste en hibridación sp2 y sp3 basada en análisis Raman y XPS y, por lo tanto, los grupos de oxígeno en la superficie de CDs-220C-6h. podría haber mejorado la distancia entre capas. El resultado estuvo de acuerdo con una investigación anterior42.

(a) Imágenes HR-TEM con histograma de distribución de tamaño insertado, (b) Imagen HR-TEM de un CD típico, que muestra el núcleo del revestimiento de grafito solidificado de los CD a 220 °C durante 6 h (CDs-220C-6h), (c ) Imágenes HR-TEM con histograma de distribución de tamaño insertado, (d) Imagen HR-TEM de un CD típico, que muestra el núcleo del revestimiento de grafito solidificado de los CD a 220 °C durante 10 h (CDs-220C-10h).

El análisis XPS demostró la composición elemental en la superficie de CDs-220C-6h y CDs-220C-10h como se muestra en la Fig. 4. El espectro del estudio XPS (Fig. 4a, b) mostró dos picos prominentes de oxígeno (O1s a 531,4 eV) y carbono (C1s a 284,6 eV). Estos resultados sugirieron que la composición elemental principal de CDs-220C-6h y CDs-220C-10h era carbono y oxígeno. Como se muestra en la Fig. 4b, el espectro XPS correspondiente a los C1 de CD-220C-6h mostró los picos a 284,5, 285,6 y 288,1 eV de energía de unión. El pico a 284,5 eV representa el carbono hibridado sp2 (C = C) y el carbono hibridado sp3 (C – C) dentro de los núcleos de carbono de los CD. Las otras bandas de hidroxilo unidas a C – O se encontraron a 285,6 eV, y la energía de enlace a 288,1 eV se atribuyó al carbono carbonilo C = O21. Para el espectro XPS correspondiente a O1 de CD-220C-6h, la Fig. 4c mostró picos de XPS con la energía de unión de 531,6–531,9 y 532,8 eV, que representan el oxígeno estructural de C –OH y C = O, respectivamente. Se obtuvo un patrón XPS similar a partir de CDs-220C-10h.

Estudio espectroscópico XPS de (a) CDs-220C-6h y (b) CDs-220C-10h; Exploración de C1 de (c) CDs-220C-6h y (d) CDs-220C-10h; Escaneo O1s de (e) CDs-220C-6h y (f) CDs-220C-10h.

En comparación con los contenidos de C1 y O1 de CD-220C-6h y CD-220C-10h, se tuvo en cuenta el área máxima de deconvolución de XPS como se demuestra en las Tablas S2 y S3. Los resultados mostraron que la relación O1s/C1s considerablemente mayor representada como relación atómica O/C se obtuvo de CDs-220C-6h en relación con la de CDs-220C-10h. Sin embargo, una reducción sustancial de O/C de EFB (Tabla S4) en comparación con la relación O/C de todas las muestras de CD (Tabla S3) indica que la carbonización se produjo durante la síntesis hidrotermal de CD. Los datos de todas las técnicas de caracterización confirmaron la estructura del núcleo de carbono con hibridación sp2/sp3 de los CDs-220C-6h sintetizados con grupos funcionales intrínsecamente cargados negativamente unidos a la superficie de los CDs-220C-6h que les permitieron una alta estabilidad coloidal en solución acuosa para más bioaplicaciones.

En esta parte, se sintetizaron CD de un solo recipiente con pasivación con PEG a 220 °C durante 6 h en condiciones hidrotermales para su posterior aplicación como nanoportador de fármacos para células cancerosas. Como se demuestra en la Fig. 5a, los CD-PEG mostraron un aumento significativo de la intensidad de PL aproximadamente tres veces en comparación con los CD (Fig. 1c). La alteración de la longitud de onda de excitación de 350 a 240 nm que dio la emisión máxima cerca de 400 nm se debió a una alteración de la energía de la banda prohibida de los CD-PEG que podría aproximarse mediante Tauc Plot. Como se demuestra en la Fig. 5b, la banda prohibida de energía de CD-PEG fue de 3,04 eV, que era más pequeña que la de CD-220C-6h (3,37 eV). La banda prohibida más estrecha posiblemente fue causada por la cobertura de OH y COOH y diferentes moléculas dopantes. Informes anteriores revelaron que la banda prohibida LUMO - HOMO de los CD disminuye gradualmente a medida que aumenta la cobertura de OH y COOH en la superficie44, y como resultado de los dopantes O, N y S en un grado respectivo30. Informes anteriores mostraron que la intensidad de PL de los CD está relacionada principalmente con la captura de la energía del estado excitado de los CD pasivados en la superficie5,7. Como resultado, la pasivación con PEG en la superficie de los CD podría estabilizar la trampa de energía superficial de los CD y permitirles emitir PL con una intensidad tres veces más fuerte que los CD sin pasivación con PEG. Los picos Raman de CD-PEG (Fig. 5c) a 1346 cm-1 y 1573 cm-1 para las bandas D y G, respectivamente, disminuyeron en el caso de CD-PEG en comparación con CD-220C-6h. Esto se debió a la perturbación por la fuerte fluorescencia de CDs-PEG35. El pico Raman cerca de 3200 cm-1 representó el análisis complementario de los modos de estiramiento C-H activos de Raman de PEG (3000-2800 cm-1) y el ligero cambio del pico Raman de 3000 a 3200 cm-1 se debió presumiblemente a una cadena más corta de PEG1500 a PEG con unidades monoméricas entre 1 y 9 unidades45.

Caracterización de CDs-PEG (a) espectros PL de CDs-PEG sintetizados por carbonización hidrotermal a 220 °C durante 6 h, (b) banda prohibida de energía de CDs-PEG, (c) espectroscopia Raman de CDs-PEG y CDs-220C- 6 h, (d) espectros FT-IR de CDs-220C-6h, PEG1500 puro y CDs-PEG, (e) imágenes HR-TEM con histograma de distribución de tamaño insertado, (f) imagen HR-TEM de un CD típico, que muestra el Núcleo de revestimiento de grafito solidificado de CD-PEG.

Para confirmar la pasivación de la superficie de PEG en los CD, se realizó un análisis espectroscópico FT-IR. Como se muestra en la Fig. 5d, los picos principales de PEG se mostraron en los CD-PEG, por lo tanto, el resultado confirmó la pasivación superficial exitosa de PEG en la superficie de los CD. Los CD-220C-6h mostraron picos importantes de FT-IR a 3331 cm-1, 2975 cm-1, 1594 cm-1, 1404 cm-1 y 1109 cm-1. El pico alrededor de 3300 cm-1 (en el rango de 3500-3000 cm-1) indicó el modo de estiramiento OH o NH. Los picos que aparecieron a 2900 cm-1 se asignaron a la vibración de estiramiento CH. La banda de absorción típica de vibración C=C se pudo observar alrededor de 1600 cm-1. Los picos a 1400 cm-1 revelaron el grupo OH, y los picos a 1100 cm-1 correspondieron al grupo C-O-C21. En el caso de CDs-PEG, se encontraron picos de FT-IR a 2882 cm-1, 1340 cm-1, 1279 cm-1, 1092 cm-1, 959 cm-1 y 841 cm-1. Los picos de FT-IR antes mencionados aparecieron en PEG puro. La vibración de estiramiento a 2880 cm-1 correspondió a CH. Los picos a 1340 cm-1 y 1279 cm-1 se debieron al grupo C-C46. La banda a 1092 cm-1 se asignó a C-O-C21, y los picos que aparecieron a 800-900 cm-1 se atribuyeron al enlace aromático C-H5. Además, muchos grupos hidrófilos, por ejemplo grupos hidroxilo, carbonilo y carboxilo, que se encuentran en la superficie de los CD-PEG facilitaron que las partículas tuvieran buena solubilidad en la solución acuosa.

A partir del análisis de imágenes HR-TEM de CD-PEG que se muestra en la Fig. 5e, f, el tamaño promedio de carbono del núcleo de CD-PEG fue de 4,50 nm (espacio reticular = 0,306 nm), que estaba en el mismo rango de CD-220C-6h. (4,47 millas náuticas). El diámetro del núcleo de carbono de CD-PEG de HR-TEM fue aproximadamente 500 veces menor que el diámetro de tamaño hidrodinámico (2434,33 nm) de la Tabla S1. El gran tamaño hidrodinámico de los CD-PEG atribuido se debió a la existencia de PEG y su interacción con el agua47. Hay más explicaciones posibles para el tamaño hidrodinámico sobreestimado de las nanopartículas en la solución de la técnica DLS48. Además, la capa de PEG puede formar una estructura de corona en la solución acuosa, lo que contribuye a una dispersión dinámica de la luz considerablemente mejorada de las nanopartículas y, además, las nanopartículas pueden entrelazarse entre sí debido a los fuertes enlaces de hidrógeno y formar agregaciones reversibles. El alto rendimiento en masa posiblemente se debió a la síntesis en un solo recipiente de la técnica de CD-PEG en la que el PEG podría convertirse tanto en precursor de carbono como en agente de pasivación para la formación de CD durante la reacción hidrotermal a alta temperatura49.

El espectro de estudio XPS de CD-PEG (Fig. S3 (b)) mostró dos picos prominentes de oxígeno (O1 a 531,4 eV) y carbono (C1 a 284,6 eV). Como se muestra en la Fig. S3 (d), el análisis del átomo de carbono de C1 mostró los picos a 283,1 y 285,6 eV de energía de enlace atribuidos a la interacción π-C y la vibración C-C. En comparación con CDs-220C-6h, se observó la desaparición de los picos C = O y C – C a 288,18 eV y 285,6 eV en el caso de CDs-PEG. Esto posiblemente se debió a la sustitución de hidrógeno de las moléculas de PEG durante la carbonización hidrotermal. Los picos a 283,1 eV representan los átomos de carbono con enlaces π. Las otras bandas de hidroxilo unidas al CO se encontraron a 285,6 eV21. Para el espectro del átomo de oxígeno O1, la figura S3 (f) mostró el pico de XPS con la energía de enlace de 530,5 y 531 eV, que representa el oxígeno estructural en la estructura de C = O, C – OH y C – O – C. componentes43. Además, las relaciones atómicas O/C fueron 0,52 y 0,38 para las CD y CD-PEG, lo que indica respectivamente la incorporación de restos de etilenglicol unidos a la superficie de las nanopartículas de CD8. Estos resultados sugirieron que la composición elemental principal de CD-PEG era carbono y oxígeno y que el PEG estaba unido covalentemente a CD. Las Figuras 6a, b muestran la degradación térmica de CD y CD-PEG sintetizados por carbonización hidrotermal en las mismas condiciones a 220 ° C durante 6 h. Se observó que los CD-220C-6h mostraron una descomposición lenta según el tiempo de calentamiento, sin embargo, los CD-PEG mostraron una degradación rápida a una temperatura de 400 °C con respecto a la descomposición de las moléculas de PEG pasivadas en los CD. Según el informe anterior, el PEG (Mw = 6000) se descompuso térmicamente a partir de 250 a 400 °C para una descomposición completa del PEG50. Con un pico DTG estrecho de CD-PEG ilustrado en la Fig. 6b, el resultado indicó PEG de menor peso molecular y una polidispersidad estrecha de CD-PEG sintetizados.

Degradabilidad térmica de CDs-PEG y CDs-220C-6h; (a) TGA, (b) curvas DTA en atmósfera de nitrógeno, (c) espectros de absorción UV-Vis de CDs-PEG (220 °C, 6 h), DOX y CDs-PEG-DOX. El recuadro muestra los espectros de fluorescencia de CD-PEG (excitación a 240 nm), DOX (excitación a 480 nm) y CD-PEG-DOX (excitación a 330 nm) y (d) el potencial zeta de superficie de CD-PEG. DOX y CD-PEG-DOX.

Los espectros de fluorescencia y absorción UV-Vis de CD-PEG, CD-PEG-DOX y DOX se muestran en la Fig. 6c. El pico de absorción UV-Vis de CDs-PEG no era obvio, pero podía detectarse como pequeños hombros a 272 nm y 334 nm que se atribuían principalmente a la transición electrónica π-π* de los enlaces C=C en la estructura conjugada de CD51. La absorbancia UV-Vis de DOX muestra un pico prominente a 480 nm. Después de funcionalizar DOX en CD-PEG, la absorción UV-Vis de CD-PEG-DOX mostró picos de absorción de CD-PEG y DOX. Los picos de absorción de CD-PEG a 272 y 334 nm se desplazaron hacia arriba, y el pico principal de DOX en CD-PEG-DOX a 480 nm todavía era intenso. Cuando se considera la propiedad de fotoluminiscencia, el CD-PEG mostró una fuerte intensidad de emisión de PL a 403 nm bajo la excitación a 240 nm (recuadro). La intensidad de emisión de PL de DOX fue notable en los picos característicos de 554 nm y 583 nm bajo excitación a 480 nm. Sin embargo, la intensidad de fluorescencia de CDs-PEG-DOX disminuyó en comparación con CDs-PEG. Se ha revelado que la superposición entre la emisión de CD-PEG y la absorción de DOX a 240 nm posiblemente generó un proceso de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia y, por lo tanto, interfirió con la intensidad de la emisión de PL de CD-PEG-DOX52. El potencial zeta que se muestra en la Fig. 6d demostró además la unión entre CD-PEG y DOX. Según los resultados, el potencial zeta de CDs-PEG y DOX fue de -36,5 y +17,2 mV, respectivamente. Después de la funcionalización, el potencial zeta de CDs-PEG-DOX fue de −5,16 mV, lo que se atribuyó a la aparición de neutralización de cargas entre CDs-PEG y DOX.

Para confirmar la unión de DOX a los grupos funcionales de CDs-PEG, se analizaron los espectros MALDI-TOF-MS de CDs-PEG, DOX y CDs-PEG-DOX con matriz de ácido α-ciano-4-hidroxicinámico (CHCA). . Como se muestra en la Fig. S4, los CD sintetizados a partir de 220 °C a las 6 h y 10 h exhibieron un fondo libre de interferencias en el rango de masas de m/z 25–850, lo que indica que los CD son muy adecuados para el análisis de moléculas pequeñas con MALDI- TOF-MS53. En el presente estudio, el análisis MALDI-TOF-MS en modo negativo demostró la detección de pequeñas moléculas de aniones en m/z 26, 50, 72, 93, 144, 189 que correspondían a las señales de aniones de grupos de carbono de C1– a C10. – que se puede detectar en modo de iones negativos en 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108 y 120 de trabajos anteriores54. Estos datos confirmaron la estructura de CDs-220C-6h y CDs-220C-10h a partir del análisis XPS y revelaron que las CD preparadas estaban funcionalizadas con grupos –COOH y/o –OH, lo que hizo posible la liberación y transferencia de protones a analito en ion positivo MALDI-TOF-MS55. Las señales en modo de iones positivos no están claras, sin embargo, posiblemente puedan explicarse por la causa de la ionización de los contaminantes de hidrocarburos adsorbidos o la fragmentación de la estructura del carbono. Estos fenómenos también se observaron en matrices porosas de silicio y grafeno53,56.

En resumen, para detectar PEG y DOX en partículas de CD, se utilizó MALDI-TOF-MS, que es una técnica eficaz para detectar moléculas pequeñas. Se ha informado que el PEG con diferentes pesos moleculares podría analizarse eficazmente mediante MALDI-TOF-MS en modo positivo debido a la protonación de las moléculas de PEG durante la ionización láser57. En el análisis MALDI-TOF-MS de PEG, se informó que CHCA es la mejor matriz para mejorar la homogeneidad de la superficie de la muestra en la medición en modo de iones positivos58, mientras que otros disolventes, por ejemplo, la 9-aminoacridina (9-AA), son matrices adecuadas para el modo negativo59. Sin embargo, se encontró que la relación señal-ruido (relación S/N) de los datos espectrales aumentaba ligeramente al agregar la matriz CHCA. Aun así, muchos informes mostraron evidencias de supresión de ruido mediante el uso de nanopartículas como matriz para reemplazar el solvente orgánico. Sin embargo, la mayoría de las matrices de materiales de carbono exhiben baja solubilidad y dispersabilidad en solución, lo que resulta en una fácil agregación, baja reproducibilidad y cristalización heterogénea con analitos60. Por lo tanto, los CD agregados posiblemente contaminaron la fuente de iones. Después de funcionalizar los CD con PEG, se encontraron moléculas catiónicas a m/z 1000-2000, lo que indica el PEG funcionalizado en la superficie de los CD. La conjugación de DOX en partículas de CD-PEG se confirmó mediante MALDI-TOF-MS a m/z 396 y 399 en modo de iones negativos, como se demuestra en la Fig. S4 (K y L), que concordaba con los resultados del análisis espectroscópico de masas61. 62.

A partir del estudio de carga de DOX, se encontró que la proporción óptima de CDs-PEG:DOX de 10:1 (1 mg mL-1 CDs-PEG a 100 μg mL-1 DOX) produce la máxima eficiencia de carga63 y el máximo contenido de carga (DLC). de DOX en CD-PEG fue del 94,6% y ~ 95 mg g-1, respectivamente (Tabla S5). La fuerza impulsora de la carga de DOX es la diferencia de carga superficial entre CD-PEG cargados negativamente (- 36,5 mV) y DOX cargados positivamente (+ 17,2 mV) expresada por el potencial zeta demostrado en la Fig. 6d.

En ciertos cánceres, particularmente los de riñón, cerebro, pulmón, mama y colon, hay evidencia de que el ácido fólico (AG) se acumula debido a la sobreexpresión de los receptores de AG en sus superficies64. Debido a las propiedades bioquímicas de los tumores sólidos, por ejemplo, la matriz extracelular distorsionada y la capa borrosa de los tumores, así como el ambiente acidificado65, la administración de fármacos a los tumores se convierte en una tarea intimidante. En el caso de CD-PEG en la entrega de DOX, encontramos que el pH desencadenó una mayor tasa de liberación de DOX. En un ambiente ácido (pH 5,0 a 37 °C), la liberación de DOX de CD-PEG-DOX fue rápida al principio dentro de las 30 h, y luego alcanzó el estado de equilibrio con una liberación máxima de DOX del 23%. En condiciones ácidas, se abrió el enlace hidrofóbico de las interacciones π – π entre CD-PEG y DOX, y se liberó DOX66. Luego, las fuerzas electrostáticas entre PEG y DOX se alteraron debido a la protonación del grupo funcional amina primaria de DOX. Posteriormente, el DOX fue liberado del nanoportador67,68. Sin embargo, la liberación de DOX permaneció baja después de 48 h (Fig. S5), lo que probablemente se debió a una fuerte interacción hidrófoba entre las CD y la DOX. Se obtuvo una tasa más lenta de liberación de DOX a pH 7,4 y se alcanzó la liberación máxima de DOX del 36 % a los 4 días. Este sistema de administración de fármacos de doble detección proporciona un efecto beneficiario en la quimioterapia contra el cáncer, ya que hay células en los tumores sólidos que mantienen el pH tanto ácido como básico dependiendo de su distribución espacial desde los vasos sanguíneos69. Por lo tanto, CD-PEG conjugado con DOX puede desempeñar un papel en la lucha contra la mayoría de los tipos de células de cáncer de colon70.

Para determinar la eficacia de CDs-PEG-DOX contra las células de cáncer de colon, se evaluó la prueba de citotoxicidad CDs-PEG y CDs-PEG-DOX utilizando el ensayo WST-1. Se eligieron células de cáncer de colon (CaCo-2) y fibroblastos como modelo de cáncer y control de células normales, respectivamente. A partir de estudios recientes, hubo evidencia clara de que los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) desempeñan un papel crucial en el tumor intestinal71, así como en la progresión de las células del cáncer de colon72. Se descubrió que los fibroblastos rodean las células tumorales y constan de varios subconjuntos heterogéneos que pueden ejercer funciones tanto de promoción como de supresión de tumores73, por lo que fueron seleccionados como control celular normal en el presente estudio. Como se demuestra en la Fig. 7a, las células de fibroblastos mantuvieron una alta viabilidad celular superior al 85% hasta la concentración de CD-PEG en 3,9 μg mL-1, y la concentración superior a este nivel puede causar toxicidad a las células de fibroblastos. Por el contrario, CDs-PEG puede causar selectivamente una toxicidad significativa hacia las células CaCo-2 en una concentración muy baja de 0,12 μg ml-1. Después de funcionalizarse con DOX como se muestra en la Fig. 7b, los CD-PEG-DOX mostraron que la viabilidad de las células CaCo-2 era significativamente menor que la de los CD-PEG. La viabilidad celular de las células CaCo-2 disminuyó a menos del 85% con una concentración baja de CDs-PEG-DOX a 0,011 μg mL-1 (11 ng mL-1), mientras que la alta viabilidad de los fibroblastos por encima del 85% se mantuvo con una alta concentración de CDs-PEG-DOX a 370 μg mL-1. Probablemente se deba a que las células de CaCo-2 tienen una mayor absorción celular de nanopartículas que las células de fibroblastos normales. Se observó una reducción sustancial de la viabilidad celular inferior al 50 % con 2940 μg ml-1 CDs-PEG-DOX. Los datos promedio y la DE se informaron adicionalmente en la Tabla S6 y los resultados indicaron un excelente efecto anticancerígeno de CDs-PEG-DOX hacia las células CaCo-2. Los resultados de la evaluación microscópica de células de fibroblastos primarios y células CaCo-2 después del tratamiento con CDs-PEG y CDs-PEG-DOX que confirmaron la disminución de la viabilidad celular se ilustran en las Figs. T6-T10. Además, los resultados de la captación de células CaCo-2 de CDs-PEG y CDs-PEG-DOX mostraron una buena captación de células tumorales en 5 h, como se ilustra en la Fig. 8. Se indicaron diferentes intensidades de emisión a distintas longitudes de onda de excitación de CDs-PEG y DOX. su idoneidad para aplicaciones in vivo de administración y seguimiento de fármacos contra el cáncer.

Citotoxicidad de fibroblastos y células CaCo-2 durante 24 h de incubación a diferentes concentraciones de (a) CD-PEG, (b) CD-PEG-DOX de 0,1 a 0,2 ng mL-1 a 2,9 a 4,0 mg mL-1.

Imágenes microscópicas de fluorescencia de células CaCo-2 después de la incubación en PBS, CD-PEG, DOX y CD-PEG-DOX sintetizadas a partir de 3 mg mL-1 de CD-PEG que contienen 300 μg mL-1 DOX durante (A) 1 h. y (B) 5 h. (VERDE: CD-PEG, ROJO: Doxorrubicina). Barra de escala: 200 μm. Filtros: (VERDE: CD-PEG, ROJO: Doxorrubicina) cuando se detectó la etiqueta CD-PEG fluorescente verde en λex = 420–490 nm (filtro GFP) y la etiqueta DOX en λex = 510–560 nm (filtro RFP).

Además, se realizó la prueba de citotoxicidad in vitro de la muestra de control de CD y se comparó con CD-PEG y CD-PEG-DOX para células de fibroblastos de ratón (L929) y células de adenocarcinoma colorrectal humano (HT-29), como se muestra en las Tablas S7-S8. y las higos. T11-T17. Se encontró que L929 fue inhibido para IC50 a 35,81 μg mL-1 por CDs-PEG-DOX y no se observó inhibición para HT-29 a 500 μg mL-1. Se encontró una inhibición sustancialmente menor para las CD tanto para L929 (IC50 = 637 μg mL-1) como para HT-29 (IC50 = 1177,76 μg mL-1). Curiosamente, al recubrir CD con PEG, no se observó inhibición de CD-PEG tanto en células HT-29 como en L929, incluso con la concentración más alta de CD-PEG a 5000 μg ml-1.

La prueba de estabilidad de CD, CD-PEG y CD-PEG-DOX confirmó el enlace covalente entre CD y PEG. El potencial zeta (Fig. S18a) y la absorbancia UV-Vis de CD y CD-PEG (Fig. S19a y S19b) cuando se almacenaron en la oscuridad a 4 ° C durante 1 y 2 semanas no cambiaron sustancialmente en comparación con las muestras preparadas. sin embargo, la absorbancia UV-Vis de DOX a 480 nm desapareció después de 1 semana de almacenamiento (Fig. S19 (c)). Los diámetros hidrodinámicos de todas las muestras (CD, CD-PEG y CD-PEG-DOX) aumentaron ligeramente después de 1 semana y se mantuvieron constantes entre 1 y 2 semanas de almacenamiento (Fig. S18b). La intensidad de fluorescencia de los CD disminuyó considerablemente en 1 semana y luego se mantuvo constante, mientras que la de los CD-PEG disminuyó gradualmente desde el estado de preparación hasta el almacenamiento de 2 semanas (Fig. S18c y S18d, respectivamente). Por el contrario, la intensidad de fluorescencia de CD-PEG-DOX se extinguió para la muestra preparada a partir de la adsorción de moléculas de DOX en CD-PEG a través de fuerza electrostática, mientras que el almacenamiento de 1 semana y 2 semanas provocó el desprendimiento o degradación de DOX y, por lo tanto, La propiedad de fluorescencia de CD-PEG aumentó notablemente (Fig. S18e).

En resumen, las CD se prepararon con éxito mediante una reacción de carbonización hidrotermal utilizando EFB como precursor. Además, la superficie de los CD fue pasivada directamente por PEG mediante una sencilla síntesis en un solo recipiente, lo que les permitió ser más luminiscentes, biocompatibles y altamente solubles en solución acuosa. Las CD obtenidas tenían una forma esférica con un diámetro de 4,47 nm y contenían principalmente nanoestructuras de carbono sp2/sp3 hibridadas con grupos funcionales que contienen oxígeno. El CD-PEG pasivado en la superficie demostró una propiedad de emisión azul con una fuerte intensidad de fluorescencia y muchos grupos hidrófilos adecuados para una mayor funcionalización con doxorrubicina, un fármaco anticancerígeno modelo. CDs-PEG exhibió una excelente capacidad como nanoportador de doxorrubucina hacia las células de cáncer colorrectal de CaCo-2, indicada por una inhibición efectiva de la proliferación de células de CaCo-2 debido a la liberación de DOX que responde al pH en las células. Debido a su alta biocompatibilidad, estabilidad en fase acuosa y método de síntesis simple, los CD-PEG sirven potencialmente como un nuevo tipo de nanomaterial con buenas propiedades de fluorescencia para aplicaciones biorelacionadas.

EFB se obtuvo de Chumporn Palm Oil Industry Company Limited, provincia de Chumporn, Tailandia. El polietilenglicol 1500 (PEG 1500) se adquirió de Alfa Aesar, Reino Unido. El clorhidrato de doxorrubicina se adquirió de Tokyo Chemical Industry, Japón. El agua desionizada (~ 18,2 MΩ) se obtuvo de un sistema de purificación de agua (Thermo Scientific D7411, EE. UU.). La membrana de diálisis (MWCO = 1000 Da) se adquirió de Cole-parmer, EE. UU.

La EFB se lavó primero con agua del grifo y se secó a la luz del sol, seguido de molienda y cribado hasta un tamaño de malla + 50/- 200. Para determinar las condiciones adecuadas para la síntesis de CD, se mezclaron 1,5 g de EFB y 30 ml de agua desionizada en un reactor autoclave revestido de teflón que tenía un volumen de trabajo de ~ 70 ml. La carbornización hidrotermal se realizó calentando la mezcla de reacción a la temperatura deseada (180 °C y 220 °C) durante un tiempo determinado (6 h y 10 h). El efecto de la funcionalización de PEG se estudió con una relación de EFB a PEG de 1:3,3 en peso. Después de la reacción de carbonización hidrotermal, el reactor autoclave se enfrió a temperatura ambiente y la solución marrón obtenida se centrifugó para separar el líquido y las partículas gruesas. Luego se filtró la solución acuosa a través de un filtro de 0,2 µm antes de la diálisis usando una membrana de celulosa con MWCO 1000 Da. Finalmente se obtuvo una solución de color amarillo parduzco de CD luminiscentes. La muestra de CD sin pasivación de superficie con PEG se denominó CD-XY (donde X es la temperatura de reacción e Y es el tiempo de reacción), mientras que los CD modificados con PEG se denominaron CD-PEG-XY en consecuencia.

La propiedad de fotoluminiscencia, PL, de los CD se analizó utilizando un espectrofluorómetro (JASCO FP-6200, Japón). La intensidad de la emisión se midió variando la longitud de onda de excitación entre 240 y 400 nm. Los espectros de absorción UV-Vis se registraron a temperatura ambiente (25 °C) mediante un espectrofotómetro UV-Vis (UV-1800, Shimadzu, Japón). La banda prohibida de energía del nanomaterial se determinó mediante la técnica Tauc Plot28. Para medir la distribución de tamaño y el potencial zeta de los CD sintetizados, se inyectó una solución de CD en la célula capilar plegada y se analizó el diámetro hidrodinámico y las cargas superficiales de las nanopartículas utilizando dispersión dinámica de luz (DLS) y un medidor Zeta (Zetasizer nano ZS, Malvern Panalytical, Reino Unido), respectivamente. La medición se realizó tres veces y se informaron los valores promedio con desviaciones estándar.

La morfología y el tamaño promedio de partículas de CD y CD-PEG se analizaron mediante un microscopio electrónico de transmisión de alta resolución (HR-TEM) (JEM-2100 PLUS, Jeol, Corea del Sur) con un voltaje de aceleración de 200 kV. La solución de CD se dejó caer sobre las rejillas TEM y se secó a baja temperatura antes del análisis microscópico. Se aplicó un análisis espectroscópico de fotoelectrones de rayos X (XPS) para caracterizar la estructura elemental en la superficie de muestras de CD (Axis ultra DLD, Kratos, Reino Unido). La espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) se registró utilizando Nicolet 6700, Thermo Scientific, EE. UU., con modo de medición de reflectancia total atenuada (ATR) para analizar los grupos funcionales de CD. Los espectros se recogieron entre 600 y 4000 cm-1 con 100 escaneos y resoluciones de 4 cm-1. El análisis espectroscópico Raman se realizó con una longitud de onda de excitación láser a 532 nm (XploRA plus, HORIBA, Japón). La degradación térmica y la estabilidad térmica de los CD y CD-PEG se evaluaron mediante un analizador termogravimétrico (TG 209 F3 Tarsus, NETZCH, Alemania). La muestra se calentó de 30 a 800 °C a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min en una atmósfera de nitrógeno.

El rendimiento en masa de CD no modificadas y CD funcionalizadas con PEG se calculó a partir del peso de las CD (en base seca) en un volumen exacto de solución de CD después de la liofilización (a -80 °C durante 48 h) dividido por el peso del precursor inicial (en base seca), como se muestra. en la ecuación. (1). En el caso de las CD no modificadas, el peso seco del sustrato fue el peso inicial de EFB, mientras que el peso inicial de EFB + PEG se usó para las CD funcionalizadas con PEG.

Para la carga de DOX, se investigaron las diferentes proporciones de CD-PEG y solución de DOX. Se mezclaron varios volúmenes de solución madre de DOX y CDs-PEG a 1 mg mL-1 y se agitaron a 200 rpm a temperatura ambiente (25 °C) durante 24 h en la oscuridad. Luego, se dializaron 10 ml de la mezcla en diferentes proporciones de CDs-PEG a DOX frente a agua desionizada (100 ml) en la oscuridad durante 2 h para eliminar el DOX descargado, y luego el producto CDs-PEG-DOX se almacenó a 4 °C. . La cantidad de DOX cargada y liberada se calculó a partir de las Ecs. (2) y (3) cuando la concentración de DOX se determinó usando absorbancia UV a 480 nm en comparación con las concentraciones conocidas de DOX de la curva de calibración. La eficiencia de carga (DLE) y el contenido de carga (DLC) de DOX en CD-PEG se calcularon utilizando las siguientes ecuaciones:

El efecto del pH sobre la liberación de DOX de CDs-PEG-DOX se estudió en solución salina tamponada con fosfato (PBS) a pH 5,0 y 7,4 a 37 °C con una velocidad de agitación de 200 rpm durante 96 h. La cantidad de DOX liberada se calculó a partir de la absorción UV-Vis a 480 nm en comparación con la concentración conocida de DOX de la curva de calibración.

Los conjugados CD-PEG-DOX preparados se caracterizaron mediante espectroscopia UV-Vis (UV-1800, Shimadzu, Japón), espectroscopia de fluorescencia (JASCO FP-6200, Japón) y medición del potencial zeta (Zetasizer nano ZS, Malvern Panalytical, REINO UNIDO). La unión de CD-PEG con DOX se analizó adicionalmente mediante el tiempo de vuelo por ionización y desorción láser asistida por matriz (MALDI/TOF, Autoflex Speed, Bruker, Alemania) equipado con un láser Nd:YAG de 355 nm en modo reflectrón. Cada espectro fue el promedio acumulado de 1000 disparos de láser a una frecuencia de 2000 Hz en un píxel con un diámetro de 100 μm. Se aplicó una tasa de muestreo de 2,5 GS s-1 para detectar iones en el rango de masas de m/z 0-1000.

Las células normales de fibroblastos dérmicos primarios humanos (HDFn), las células de adenocarcinoma colorrectal humano (células CaCo-2) y las células de adenocarcinoma colorrectal (HT-29) se obtuvieron de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) (Manassas, Virginia, EE. UU.). El Profesor Asociado Dr. Jasadee Kaewsrichan (Centro de Excelencia del Sistema de Administración de Medicamentos, Facultad de Ciencias Farmacéuticas, Universidad Príncipe de Songkla, Songkhla, Tailandia) donó amablemente una línea celular de fibrosarcoma de ratón (L-929). Todas las células se cultivaron en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 10% y penicilina/estreptomicina al 1%. La prueba de citotoxicidad de CDs-PEG-DOX y CDs-PEG se realizó mediante el ensayo WST-1. Brevemente, se mantuvieron células HDFn y fibroblastos o CaCo-2 en placas de 96 pocillos (2 x 105 células/pocillo) en medio de cultivo DMEM durante 24 h. Luego, se eliminó el medio antiguo y las células se lavaron dos veces con tampón PBS. Las células se trataron con diferentes concentraciones de CDs-PEG-DOX o CDs-PEG que oscilaron entre 0,7812 y 100% (V/V). Se utilizaron SDS al 2% y PBS como controles positivos y negativos, respectivamente. El experimento se realizó por triplicado. Después de 24 h, se retiraron los medios de cultivo celular. Las células se lavaron dos veces con PBS y se resuspendieron en DMEM nuevo que contenía 10 µl de solución WST en un volumen total de 100 µl por pocillo. Las células se incubaron durante 30 minutos y el color de la reacción se determinó midiendo la densidad óptica a 450 nm utilizando un lector de microplacas. Los valores biológicos medidos (densidad óptica: OD) se tomaron para calcular el porcentaje de viabilidad celular utilizando la siguiente ecuación matemática:

Se evaluó el estudio de la captación celular de CDs-PEG y CDs-PEG-DOX en células CaCo-2. Se sembraron células CaCo-2 a una concentración de 1 x 105 células por pocillo en DMEM suplementado con 10% de FBS y 1% de penicilina/estreptomicina en una placa de 24 pocillos para los ensayos. Se permitió que las células se adhirieran al portaobjetos durante la noche antes de cambiar a medios sin suero. Después de eso, se agregaron DOX libre, CD-PEG, CD-PEG-DOX y PBS en sus concentraciones originales y se incubaron durante 1 h y 5 h. Luego, los cultivos celulares se lavaron con PBS para eliminar cualquier muestra que no se uniera. Para la fijación de las células, se añadió paraformaldehído (PFA) al 4% en peso a la solución celular y se incubó durante 30 minutos antes de lavar tres veces con PBS. Los núcleos de las células fijadas se tiñeron con Honest (1:1000, 10 mg ml-1 en PBS), se dejaron durante 20 minutos en la oscuridad y luego se lavaron dos veces con PBS. Posteriormente, las muestras de los pocillos se dejaron caer sobre el portaobjetos de vidrio y se cubrieron con los cubreobjetos. El exceso de líquido se eliminó con papel de filtro. Después de 15 minutos en la oscuridad, el cubreobjetos se selló con una solución para esmalte de uñas. Las células fijadas se almacenaron a 4 °C en la oscuridad. Finalmente, se utilizaron microscopía fluorescente (Olympus IX71, Japón) y estereomicroscopía (Olympus SZX16, Japón) para capturar imágenes de células.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado y sus archivos de información complementarios.

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Descargar referencias

Este estudio fue apoyado por el Programa de Desarrollo de Jóvenes Investigadores del Consejo Nacional de Investigación de Tailandia, el Fondo Fundamental (Fondo de Investigación Básica) de la Universidad Mahidol, el Fondo de Investigación de Tailandia (RSA6280074 y RTA6280003) y el Fondo de Plataforma del Centro Nacional de Nanotecnología (P1851609). A. Sangjan también agradeció el apoyo parcial de la Asociación de Antiguos Alumnos de Estudios de Posgrado de la Universidad Mahidol (GSMUAS). Los autores agradecieron al Centro de Investigación Fronterizo de la Universidad Mahidol (MU-FRF) por el apoyo de los instrumentos, y también estamos agradecidos a los científicos. de MU-FRF, Sr. Nawapol Udpuay, Dr. Suwilai Chaveanghong y Sr. Chawalnut Takoon por su amable ayuda con el medidor Zeta, el microscopio Raman, el difractómetro de rayos X y la medición MALDI-TOF.

Departamento de Ingeniería Química, Facultad de Ingeniería, Universidad Mahidol, 999 Putthamonthon 4 Road, Salaya, Putthamonthon, 73170, Nakorn Pathom, Tailandia

Amornrat Sangjan, Suthida Boonsith, Sakhon Ratchahat y Chularat Sakdaronnarong

Centro Nacional de Nanotecnología (NANOTEC), Agencia Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (NSTDA), 111 Tailandia Science Park, Phahonyothin Road, Khlong Nueng, Khlong Luang, 12120, Pathum Thani, Tailandia

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Escuela Conjunta de Graduados en Energía y Medio Ambiente (JGSEE), Universidad Tecnológica del Rey Mongkut en Thonburi, 126 Pracha Uthit Road, Bang Mot, Tungkru, 10140, Bangkok, Tailandia

Nawadol Laosiripojana

Departamento de Ingeniería Química, Universidad Nacional de Taiwán, No.1, Sec.4 Roosevelt Road, Taipei, 10617, Taiwán

Kevin C.-W. Wu

Centro de Iniciativa Atómica para Nuevos Materiales (AI-MAT), Universidad Nacional de Taiwán, Taipei, 10617, Taiwán

Kevin C.-W. Wu

Programa Internacional de Posgrado en Ciencia y Tecnología Moleculares, Universidad Nacional de Taiwán (NTU-MST), Taipei, 10617, Taiwán

Kevin C.-W. Wu

Departamento de Ingeniería Energética, Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología de Ulsan (UNIST), Ulsan, 44919, República de Corea

Hyeon Suk Shin

Departamento de Química, UNIST, Ulsan, 44919, República de Corea

Hyeon Suk Shin

Centro de Materiales de Carbono Multidimensionales, Instituto de Ciencias Básicas (IBS), Ulsan, 44919, República de Corea

Hyeon Suk Shin

Centro de materiales de carbono de baja dimensión, UNIST, Ulsan, 44919, República de Corea

Hyeon Suk Shin

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AS realizando experimentos sobre síntesis de materiales, caracterización, análisis formal y borradores de manuscritos. TT realiza experimentos sobre cultivo celular y absorción celular. Visualización de manuscritos SB y SR. NL, KCW y HSS brindaron asesoramiento y revisión general del manuscrito. Revisión y supervisión del manuscrito de KS sobre cultivo celular y absorción celular (autor correspondiente). Planificación y gestión de la investigación en informática, supervisión de proyectos de investigación, análisis y discusión detallados y revisión del manuscrito (autor correspondiente).

Correspondencia a Kanokwan Sansanaphongpricha o Chularat Sakdaronnarong.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Sangjan, A., Boonsith, S., Sansanaphongpricha, K. et al. Preparación fácil de puntos de carbono funcionalizados con polietilenglicol fluorescente soluble en agua a partir de desechos de palma mediante carbonización hidrotermal en un solo recipiente para nanoteranásticos del cáncer de colon. Representante científico 12, 10550 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-14704-x

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Recibido: 03 de noviembre de 2021

Aceptado: 10 de junio de 2022

Publicado: 22 de junio de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-14704-x

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